A era dos medicamentos de ARN interferência: o panorama clínico dos fármacos para silenciamento génico (Saúde & Tecnologia, 2022)
Oligonucleotídeos sintéticos, como os small interfering RNAs (siRNAs), providenciam uma forma simples e eficiente de modular a expressão de qualquer gene. siRNAs utilizam um mecanismo endógeno, chamado ARN interferência, para degradar ARN mensageiros que estejam associados a condições patológicas. A capacidade de silenciar genes com elevada especificidade e potência faz dos siRNAs fármacos ideais com um elevado potencial para transformar o ramo da medicina e a forma como se faz desenvolvimento farmacêutico. Contudo, os primeiros ensaios clínicos com esta tecnologia não tiveram sucesso imediato, o que reduziu temporariamente o entusiasmo da comunidade científica. A maioria destes estudos iniciais não atingiram a eficácia clínica desejada. A introdução prematura de fármacos que não se encontravam devidamente estabilizados e a utilização de estratégias de administração inadequadas foram as principais causas dos primeiros fracassos. Avanços recentes na síntese química de oligonucleotídeos, como a melhor compreensão dos processos biológicos que definem a farmacocinética/farmacodinâmica destes fármacos, resultou numa mudança drástica no panorama clínico desta nova modalidade terapêutica. O número de ensaios clínicos tem aumentado significativamente ao longo dos últimos anos, em paralelo com o aumento da eficácia terapêutica destes medicamentos. Em 2018 foi testemunhado um marco importante para o ramo de desenvolvimento destes fármacos, com a aprovação do primeiro produto baseado em liposomas, Patisiran (OnpattroTM), pela Food and Drug Administration e pela European Medicines Agency. Aproximadamente um ano mais tarde foi aprovado o primeiro fármaco que utiliza a estratégia de conjugados que possibilita a internalização específica em hepatócitos, Givosiran (GIVLAARITM). A recente aprovação destes dois fármacos trouxe uma esperança renovada ao ramo de ARN interferência, alimentando o interesse nesta estratégia como poderosa ferramenta terapêutica para doenças do foro genético. Este artigo de revisão pretende providenciar uma perspetiva geral sobre o panorama clínico dos fármacos para silenciamento génico, contextualizando o papel dos avanços tecnológicos que permitiram a definição desta modalidade como uma nova classe farmacêutica.